《Nature》首例：HOXA4可能作為肺癌抑癌基因！

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導 讀

肺癌是全球癌症相關死亡的主要原因。

最常見的肺癌類型是非小細胞肺癌（NSCLC），約占肺癌病例的85％。

大多數肺癌的總生存率相對較低，主要原因是缺乏明顯的初始症狀和有效的治療手段。

已有研究確定了幾種肺癌發生的相關通路，其中包括表皮生長因子受體（EGFR），p16INK4 / Cyclin D1 / Rb和Wnt信號通路。

針對這些途徑的治療也為肺癌的治療提供了廣闊的前景。

HOXA4在癌症進展中的功能很少被研究，除了它在抑制卵巢癌細胞系遷移中的作用。

研究發現HOXA4在結直腸癌和上皮性卵巢癌中過表達，而且通過β1整合素17抑制卵巢癌細胞系的遷移。

HOXA4屬於同源盒（HOX）基因家族，其特徵在於存在編碼高度保守的同源域的183個鹼基對的DNA序列（同源框）。

HOX基因編碼轉錄因子，通過與各種靶基因的啟動子結合併調節表達來控制細胞分化和胚胎髮育，以往的研究已經證實了HOXA5，HOXA10，HOXB3，HOXB4和HOXC6等HOX基因家族的其他成員與正常組織相比在肺癌組織中過表達。

目前，儘管已經知道Hoxa4基因參與胚胎髮育期間小鼠肺的模式化，但對HOXA4在肺癌的表達和生物學功能知之甚少 。

近日，《Nature》上一篇名為「HOXA4, down-regulated in lung cancer, inhibits the growth, motility and invasion of lung cancer cells 」的文章中，研究人員發現HOXA4的表達與細胞周期，轉移和Wnt信號通路呈負相關。

與非癌組織相比，肺癌組織中HOXA4的表達下調，進一步研究發現其降低與肺癌的腫瘤大小，TNM分期，淋巴結轉移和不良預後相關，因此可能成為肺癌的潛在治療靶點，而且它的表達水平也可作為肺癌的一種新型預後指標。

這是HOXA4可能作為肺癌抑癌基因的首例報導。

在該研究中，與非癌組織相比，肺癌組織中HOXA4的表達下調。

研究人員使用從癌症基因組圖譜項目下載的數據集分析人類肺癌組織中的HOXA4表達。

圖a顯示，與正常肺組織（n = 58）相比，肺癌組織（n = 488）中HOXA4表達水平降低（4.81±0.06比6.82±0.10，P <0.0001）。

此外，進行定量逆轉錄聚合酶鏈反應（qRT-PCR）分析以檢查HOXA4在醫院患者肺癌樣本和相鄰正常組織中的表達情況（圖b），發現HOXA4 mRNA在腫瘤組織（n = 100）中的表達低於正常肺組織（n = 40）（2.01±0.06比3.49±0.21，P <0.0001）。

研究人員還將100例肺癌患者分為兩組：HOXA4高表達組和HOXA4低表達組。

通過Fisher精確檢驗分析，發現HOXA4在肺癌中的表達與腫瘤大小（P = 0.0262），TNM分期（P = 0.0088）和淋巴結轉移（P = 0.0076）顯著相關。

不過，HOXA4在肺癌中的表達與年齡（P = 0.6845），性別（P = 0.4230）或吸菸狀態（P = 0.5269）無關。

然後通過Kaplan-Meier分析來評估HOXA4表達與手術後肺癌患者結局之間的關係。

總生存（OS）曲線（圖c）顯示，HOXA4表達水平較低的患者OS較差（P <0.01）。

這些數據足以證明HOXA4在肺癌診斷中的臨床意義，HOXA4表達水平可能是肺癌的一種新型預後指標。

而後研究人員進行基因富集分析（GSEA）以評估TCGA肺癌樣品中與HOXA4表達相關的途徑，結果顯示HOXA4的表達與細胞周期，轉移和Wnt信號通路呈負相關。

GSEA分析顯示HOXA4與TCGA肺癌樣品中的細胞周期（a），轉移（b）和Wnt信號傳導途徑（c）負相關

Wnt信號通路在癌症的發生髮展和預後中發揮重要作用。

如HOXA5抑制結腸癌細胞系中的Wnt信號活性，HOXA9和HOXA10激活人CD34 +臍帶血細胞中的Wnt信號活性。

在這裡，TCGA數據集中的GSEA顯示HOXA4表達與Wnt信號傳導途徑呈負相關，HOXA4的異位表達導致Wnt通路的下游效應蛋白（β-連環蛋白，細胞周期蛋白D1，c-Myc和存活蛋白）的蛋白水平明顯降低，因此，肺癌患者的β-連環蛋白表達降低可作為一個不良預後因素。

HOXA4過表達增加GSK3β蛋白和mRNA水平。

研究發現HOXA4過表達顯著增強了GSK3β的相對螢光素酶活性和GSK3β啟動子的富集，但HOXA4敲低顯著降低了GSK3β的表達。

因此，研究人員推測HOXA4可能通過促進其轉錄，然後抑制Wnt信號傳導而增加GSK3β的表達。

此外，通過LiCl抑制GSK3β可以消除HOXA4介導的細胞生長，遷移和侵襲的抑制。

另外， HOXA4在異種移植腫瘤中的過表達也降低了腫瘤生長和Wnt信號傳導。

總之，HOXA4的下調與肺癌預後不良有關，是一種潛在的肺癌抑癌基因。

參考文獻：

HOXA4, down-regulated in lung cancer, inhibits the growth, motility and invasion of lung cancer cells

原文連結：

https://www.nature.com/articles/s41419-018-0497-x

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