大數據看出端倪!? RNA轉錄編輯機制是基因突變的豬隊友 ...

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圖/geralt@Pixabay DNA 是由四種核苷酸A、C、G、T 所組成,這四個「密碼」的排列順序也蘊藏遺傳的訊息。

這些訊息需先轉錄成RNA,再編輯轉譯成蛋白質,才能運作生命 ... 000文字分享友善列印000科快訊大數據看出端倪!?RNA轉錄編輯機制是基因突變的豬隊友還是神救援?PanSci・2019/11/25・1942字・閱讀時間約4分鐘・SR值576・九年級+追蹤圖/geralt@PixabayDNA是由四種核苷酸A、C、G、T所組成,這四個「密碼」的排列順序也蘊藏遺傳的訊息。

這些訊息需先轉錄成RNA,再編輯轉譯成蛋白質,才能運作生命機制。

為何某些有害突變能在演化中保存至今?過去相關研究在討論基因突變的致病性時,未曾考慮過RNA編輯機制的影響。

近期,中央研究院基因體研究中心莊樹諄研究員團隊,將生物資訊結合大數據分析,探討「A-to-GRNA編輯(RNAediting)機制」註1與基因突變的關係——「在判斷基因突變的危害性時,也應考量RNA轉錄資料」。

莊樹諄表示,A-to-GRNA編輯機制的正常與否,和自閉症、癲癇及阿茲海默症等複雜的神經疾病有密切相關,此研究結果將有助於瞭解相關疾病,可望減少探討基因突變時對其致病及危害程度的誤判。

此研究已於今(2019)年9月發表於《基因體研究》(GenomeResearch)。

「RNA編輯機制」是豬隊友還是神救援?基因突變即是基因中的A、C、G、T排列發生變異。

如果某個位置本應是「A」,卻變成「G」,即是發生「A/G點突變」。

如果突變發生在重要的基因位置,影響到後續產生的蛋白質功能,便會對生命體造成危害。

而A-to-GRNA編輯機制可以在DNA轉錄成RNA時,將RNA中的「A」,轉換成「G」。

莊樹諄因此好奇,這套機制對DNA上的A/G基因突變而言,究竟是提油救火的「豬隊友」,還是雪中送炭的「神救援」?他大膽假設:A-to-GRNA編輯機制,可使某些A/G點突變的危害性下降。

研究團隊首先整合了447位不同人類個體的DNA及RNA序列資料,進行大數據統計與演化分析,並評估A/G點突變的危害程度、在群體中的發生頻率,及其與A-to-GRNA編輯機制間的關係。

接著,再深入分析「千人基因體計劃」(1000GenomesProject)蒐集到逾2000人的DNA序列資料後證實:A-to-GRNA編輯事件確實和A、G兩種核苷酸的發生率有關,尤其當A/G點突變所造成的危害越大,相關性就越大。

RNA編輯機制與基因突變的關係分析結果顯示,基因突變危害的程度跟A-to-GRNA編輯機制密切相關:當A突變成G(A→G),而且這樣的點突變有害時,A-to-GRNA編輯機制便會受到抑制;而當G 突變成A(G→A),且突變有害時,該機制的發生率則明顯提高。

當A→G突變越有害,該突變的所佔比率就越低;而當G→A突變越有害,G→A所佔比率則越高(下圖)。

當錯義突變越是有害時,A→G突變所佔比率越低,而G→A突變所佔比率則越高。

圖/中研院提供經由A-to-GRNA編輯機制的辨識序列(ADARmotif)註2分析顯示,若G→A突變發生在DNA的位點越重要,亦即該突變越危害,則該點發生A-to-GRNA編輯機制的可能性也會越高(下圖)。

圖二、A-to-GRNA編輯機制的辨識序列(ADARmotif)出現率和突變危害程度的比較。

圖/中研院提供從以上結果可推測,當A→G突變對生命有害時,生命體就降低A-to-GRNA編輯機制發生率,以減少A變成G;相反地,如果造成危害的是G→A突變,A-to-GRNA編輯機制就可能會「神救援」,把原本有害的A,回復為G。

莊樹諄表示,本次研究成果有賴大數據、生物資訊與堅實的演算邏輯推導(下圖)。

本研究所需的知識背景雷達圖。

一個理想的生物資訊團隊極需要「理工」與「分子生物學」背景的同仁緊密合作。

歡迎具備上述任一背景的同學加入嶄新的生物資訊世界。

在人類DNA序列上30億個鹼基被解碼之後,科學家得以藉此探索人體內各種生命機制的變化與DNA之間的關係。

這些大量且多樣的定序資料,若經過大數據的處理,可以協助醫療診斷的判讀,因此,生物資訊分析愈形重要。

圖四、莊樹諄研究團隊。

(中為莊樹諄,右二為論文第一作者麥德倫)本文改寫自中研院新聞稿,原標題為〈大數據看出端倪 基因突變的豬隊友神救援〉。

論文:《A-to-IRNAeditingcontributestothepersistenceofpredicteddamagingmutationsinpopulations》此論文成果於2019年9月發表於《基因體研究》(GenomeResearch)。

本論文第一作者為基因體研究中心麥德倫博士。

註解:A-to-GRNA編輯事件常見於多細胞生物,其功能造成的影響是好是壞在學界仍有爭議。

它一方面有機會增加序列多樣性,讓蛋白質產生新功能,另一方面也可能使蛋白質功能受損而導致「錯義突變」。

許多研究顯示,這個機制的失調和自閉症、肌萎縮側索硬化症、顛癇、阿茲海默症等神經疾病有關。

莊樹諄團隊除了開發新的A-to-GRNA編輯事件尋找方法(ICARES)之外,也對A-to-GRNA編輯事件在不同多細胞動物間做了廣泛的探討。

(詳見2018年發表在GenomeBiologyandEvolution的論文:https://academic.oup.com/gbe/article/10/2/521/4774976)A-to-GRNA編輯機制是透過「ADAR蛋白質」得以運作,而本分析即是透過ADARmotif來預測A-to-GRNA編輯機制是否發生。

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採訪撰文/歐宇甜、黃曉君、簡克志美術設計/林洵安、蔡宛潔神經科學與視覺我們怎麼「看到」顏色,「察覺」東西在動?大腦如何產生視覺?中央研究院「研之有物」專訪院內細胞與個體生物學研究所所長李奇鴻,他是國際知名的神經科學家,過去長期在美國國家衛生院(NationalInstitutesofHealth)做研究,2018年回到中研院貢獻自己所學。

李奇鴻的實驗室主要是以果蠅視覺系統為模型,研究神經元如何在發育過程形成複雜的突觸連結,以及神經迴路如何產生視覺來引導動物行為。

李奇鴻是國際知名的神經科學家,研究神經迴路如何產生視覺來引導動物行為。

圖/研之有物技術帶動神經科學研究神經系統如何運作?這對以前的科學家來說是黑盒子。

由於大腦發生錯誤或出問題時,會直接表現在外在行為上,早期科學家想了解人腦運作機制,只能透過腦部哪裡受傷壞掉或中風等,知道腦部的大概功能區域,但沒辦法進入細胞層次。

「在生物學的發展上,除了需要有智慧的思考,其他都要靠技術去推動。

你可能想到一個有趣的題目,但也許要30年後,才出現足夠的技術來解決問題。

」李奇鴻舉例,從光學顯微鏡、電子顯微鏡、電生理技術、分子生物學到結構生物學發展,每個都在細胞、分子、及系統層次開啟了新的世界。

隨著顯微技術與遺傳工程日益完備,果蠅成為現今熱門的腦科學研究對象。

李奇鴻指出,「果蠅的生長速度快,相較老鼠要幾個月成熟,果蠅只要兩週。

果蠅的大腦複雜程度介於人和單細胞生物中間,結構跟人高度相似,成果可應用在人身上。

」因此,近10幾年來是神經科學大起飛時代,科學家透過遺傳學方法控制果蠅的神經元活性、觀察行為,藉此了解哪些基因會影響大腦發育和運作,逐漸破解神經迴路的奧祕。

「我在選博士後研究時,想到底要做線蟲、老鼠、魚、果蠅或其他模式生物?最後才選果蠅。

回想起來,近年剛好碰到果蠅相關技術蓬勃發展,選果蠅是很正確的決定!」李奇鴻笑道。

李奇鴻引用知名神經科學家DavidMarr的三層假說(tri‐levelhypothesis),認為大腦運作有三個層次:Computationlevel(運算):神經系統在做的事,如分辨顏色、觀察東西移動、辨認物體是圓是方、是蘋果或橘子等。

Algorithmlevel(程序):神經系統的操作方式、程序怎麼做。

 Implementationlevel(實行):神經系統如何透過神經元、神經網路來達成這個程序。

李奇鴻表示,「過去多數神經科學家都在討論computation,再探究algorithm,卻沒辦法解決implementation。

現在因為具備技術,科學家終於能找出implementation,再回推上層問題,甚至發現algorithm跟原本想的不一樣。

」視網膜感知系統怎麼運算?關於神經系統的操作方式(Algorithmlevel),也有因為技術進步而解決爭議的案例。

李奇鴻舉例,以前神經科學家在研究視覺系統感受物體運動的機制,曾出現幾種理論,HR理論認為神經訊號是用乘法,另一派BL理論認為是用減法,爭議了很久。

近年科學家發現,原來視網膜感知系統的運算機制是混合的,一共三種,稱為HR-BL混合視覺運動偵測器。

過去兩派都只對了一半。

關於視網膜感知系統的運算機制,過去HR理論和BL理論都只猜對其中一種方向(打勾處)。

資料來源/CurrentBiologyHassenstein-Reichardt(HR)模型:從昆蟲行為研究而來。

當有偏好方向(從左到右)的視覺刺激出現,左邊的光感應神經元收到訊號,這個信號會被延遲(時間τ),接著右邊的光感應神經元收到訊號,兩者的訊號會同時到達下游的神經細胞(X),訊號將會相乘,生成運動訊號。

當有非偏好方向(從右到左)視覺刺激出現,兩個訊號會在不同的時間到達,不會生成運動訊號。

Barlow-Levick(BL)模型:從兔子電生理研究而來。

當有偏好方向(從左到右)的視覺刺激出現,左邊的光感應神經元收到訊號,接著右邊的光感應神經元收到訊號,但它為抑制訊號且會被延遲(時間τ),左邊的訊號會先到達下游的神經細胞,生成運動訊號。

當非偏好方向(從右到左)視覺刺激出現,左、右兩個光感應神經元的訊號會在相同時間到達,刺激訊號和抑制訊號互相抵銷,不會生成運動訊號。

持續分析果蠅大腦的神經迴路!近代電腦的所有運算都能用and、or、Xor三個邏輯閘表達,科學家想知道,大腦裡有沒有類似但更高階的神經迴路運作方式?「從感官到行為比較容易觀察和操作,目前在視覺運動方面的神經迴路運作,我們知道的最多。

」李奇鴻近年在做昆蟲視覺與行為研究,發現昆蟲在感受顏色,如綠光和紫外光時,感光細胞的處理方式是先將紫外光跟綠光的強度做比較,把兩個光的強度相減,讓原本兩個訊號變成一個訊號,所謂的「顏色拮抗」。

「這種神經迴路能解析、比較兩個顏色強度的差異性,因為大部分在視覺上最重要的正是對比。

拮抗運算模組能在一片訊號裡找出哪裡最強、其他較弱。

其他感官機制也一樣,像觸摸物品時有凸出來的部分較重要,聽覺上要找出哪個聲音特別高等,讓最重要的訊號能凸顯出來。

」李奇鴻補充道。

2021年李奇鴻的團隊首次發現果蠅視覺系統堆疊了多套拮抗運算模組,以達成顏色及空間接受域雙拮抗的效果,成果發表在《CurrentBiology》。

這樣的神經迴路可以比較相鄰的顏色,產生色彩區間對比感。

「沒這樣的功能,我們就看不出紅配綠很悲劇了!」李奇鴻笑道。

科學家們正努力鑽研果蠅大腦的神經運算迴路,希望逐步整理出基本運算模組。

或許有一天,看似複雜的大腦功能,都可能用基礎的迴路來破解!李奇鴻實驗室所發現的顏色及空間接受域雙拮抗神經迴路。

R1-R6是吸收頻率範圍較廣的光接收器(輸出刺激訊號),R7是吸收紫外光的光接收器(輸出抑制訊號),R8是吸收綠光或藍光的光接收器(輸出刺激訊號)。

從R1-R8接收光,輸出到神經細胞Dm8之後,會形成顏色拮抗效果。

此外,相鄰的Dm8之間透過特殊的氯離子通道GluClα中介,會產生側向抑制作用(Lateralinhibition),形成空間拮抗效果。

資料來源/CurrentBiology老師是怎麼走上研究大腦神經科學這條路呢?「我滿晚才走上科學研究的道路。

我對電腦有興趣、喜歡寫程式,大學上中國醫藥學院醫學系,家裡也希望我當醫生。

不過在實習時,我發現自己對治療病人沒興趣,反而對問題或疾病本身更有興趣。

跟幾個老師談過之後,我決定不當醫生,跑去清華大學讀生命科學,後來就到中研院。

」因為有醫學背景,一開始比較想做能立刻解決問題的研究,像是用蛋白質跟毒素的綜合體來治療癌症。

但後來了解,如果沒有深刻了解致病機制、沒有鑽進基礎科學研究,很難有突破。

後來去美國洛克斐勒大學攻讀博士,在洛克斐勒讀書期間,大家常互相交流,對我有很大的啟發。

那時我在鑽研結構生物學,希望了解疾病真正的生理過程,曾解開愛滋病病毒跟人體信號傳遞有關的蛋白質結構。

博士畢業前,我接觸到神經科學,感到很有興趣,就去加州大學洛杉磯分校(UCLA)讀博士後,學神經科學裡的發育學,想了解大腦在發育過程是如何用不同分子在細胞間傳遞訊息。

那時我待在很大的實驗室,老師不太管學生,要自己想辦法或跟旁邊的人學習,很多人素質都很高,學習環境很好。

之後我進入美國國家衛生院(NationalInstitutesofHealth,NIH)開始開實驗室帶自己的團隊,待了16年,算是真正進入神經科學領域,直到現在依然在做相關研究。

每個人的人生選擇,都被以前的經歷主導,如果沒有醫學背景,恐怕我不會去學結構生物學或走入大腦神經科學領域。

老師在美國的研究很順利,那是什麼契機才決定回臺灣呢?回來後是否有不適應之處呢?「我26歲出國,在美國也待26年,幾乎完全融入美國生活,實驗室運作得蠻好,連太太也是美國人。

但在美國很多年後,內心出現一個很深感覺:我在臺灣待過這麼久,臺灣是我進入科學的起點,也許該回來教教臺灣的子弟。

」剛開始有些想法,曾受邀回臺演講幾次,但沒有下決心。

後來出現一個重要轉捩點。

中研院分子生物研究所30週年慶時邀我回來演講,那時有機會跟歷任所長聊天,這些所長中許多是我過去在中研院碰過的老師。

聊了後感觸很深,發現每任所長都要面對分生所的成長或各種問題,每個所長都有獨到的見解和重要貢獻。

我看到分生所運作得很好,覺得非常感動,內心想:也許我回來能效法他們,也許對中研院細胞與個體生物學研究所的發展能有一點點實質貢獻。

雖然如果待在美國國家衛生院,我也會有這樣一個機會,但還是想帶自己的子弟,把力氣用在自家子弟身上,讓自己的國家和組織進步。

我想將在美國國家衛生院學到的經驗,像哪些組織可以運作、哪些不行,嘗試帶回臺灣。

我很清楚可能碰到的問題,像科學研究會受影響,要重新花幾年時間建立實驗室,但那次契機讓我徹底下定信心。

我曾跟廖俊智院長開玩笑,就算不給我錢,我大概也會回來。

因為真的覺得這是一個很好的機會,自己能為中研院、為臺灣做些事。

畢竟中研院也一直都像我的家!不過,畢竟過去在美國實驗室和家裡都是講英文,只有打電話給媽媽會說臺灣話,因此,2018年剛回臺灣時,國語講得不太流利,臺灣話反而比較流利。

老師覺得美國的研究環境有哪些優點?希望將什麼樣的新觀念、新風氣帶進臺灣呢?「國外最大特點是學術交流很頻繁,雖然國內也蠻頻繁,但他們交流層次更深入。

也就是說,我跟參與的老師交流之後,常能改變想法、做事方法或方向,且是正向的改變。

」國外老師受邀演講,會很積極在幾小時內一直談,在一天中完全沉浸其中,不單講出自己在做的東西,也要求聽眾給予批評或建議等,彼此有深度交流,我每次參加都覺得收穫很多並產生合作可能性。

國內我的經驗是,演講結束後比較缺乏機會跟其他老師深度溝通,領完演講費就屁股拍拍坐高鐵回來。

這可能是國內的慣有模式,我覺得需要改變。

現在所內我也要求大家,既然花錢請老師來,一定要做深度交流,請對方給予建議。

重要的不是形式或邀到諾貝爾獎得主之類,而是在演講結束後、這個人走出我的辦公室、這些人離開後,對我做的事或做事方法,是不是有什麼實質的改變?在其他科學家交談中是否能得到啟發,改變自己的思考或做實驗方式?或聽聽別人告訴你,你還有哪些沒想到的地方?分享,也是一種很重要的技術,在交流過程中,當我們可以把一件事講清楚,自己也會茅塞頓開,知道問題在哪。

現在所裡的計畫是把老師分成各種不同興趣小組,組內做交流或有跨組活動。

其餘像寫計劃、申請經費、經營實驗室或撰寫並發表文章,這些是基本技術問題。

做任何工作,一個是基本的核心技術,如果沒有「技」就無法生存;另一個是「藝」(Art),可以驅動你一直做下去。

訓練人才時,除了培養技術,還要訓練Art。

老師提到工作上需要Art,科學家的Art是指哪些部分?可以說明得更詳細嗎?「我想在科學裡面,Art有很多面向。

例如,你怎麼選擇一個問題,怎麼找切入點,如何把一個大問題拆成幾個可攻破的部分,一步步去解開,這是一種Art。

尤其在選擇問題和切入點上,要有獨特的見解或洞燭先機才能成功。

」科學家必須創造有用的知識。

什麼叫有用的知識呢?就是聽到學到後,會改變你想事情的方向或做事的方法。

很多東西都可以研究,只要科學方法夠嚴謹,都可以得到一些知識。

但到底要選擇什麼題目呢?什麼叫做有趣的問題呢?評斷這些就是科學的Art。

如果說在人類前面是一個黑暗深淵,知識像光照亮我們前面的路,科學家就像站在最前面,要知道如何踏出那一步?怎麼踏出去?這是Art。

當科學家看到一個問題、問題成形後,最重要的關鍵是如何選擇一個核心問題去解決。

就像玩拼圖時,要放下去最核心、最重要的那塊拼圖。

我回到臺灣後,覺得這裡的研究環境很好,儀器不輸人家,老師很優秀。

但可能我們多半只是關注自己的研究,沒有花時間認真去思考,最重要的一塊拼圖在哪裡?當我們有更深度的交流,才能找到最核心的那一塊,做出最重要的貢獻。

李奇鴻說,科學家必須創造有用的知識,也就是會改變做事和想事情方法的知識。

至於要選擇創造什麼知識,需要用Art來判斷。

圖/研之有物老師在國外的實驗室時是如何帶領研究團隊呢?對年輕的科學家有什麼樣的期待嗎?「在碩士、博士訓練中最重要的關鍵,是從「讀」科學變成真正「做」科學。

我們攤開一本教科書,看到裡面講這個、那個,只是讀人家的科學。

即使去念了原始文章,仍然是看著科學怎麼被別人做出來而已。

」自己真正做研究才知道,教科書上每一頁、每一句,背後都可能有數千篇文章支持,那時才知道自己很渺小,懂得謙虛,了解自己一生能做的有限。

所以,每次要跨出一小步,要想該怎麼跨最有效率、得到最大效果。

我認為,在碩士班或博士班,最重要的就是了解這種感覺。

有些學生可能覺得,反正我很渺小,世界這麼大,即使做一輩子,即使最成功的科學家,也不過是得到教科書上面的一句話而已,我怎麼做都沒關係啊。

但我們必須帶領學生了解,這個計畫不是老師叫你做才做,而是讓學生覺得這個計畫是自己的,有前進和發展的空間,就像自己的小孩,必須負責。

以前在碩、博士班,剛開始學會技術、實驗做出結果,或能像人家一樣發表文章,會很高興,但這很短暫,真正的轉捩點是我知道有什麼事,是全世界任何人都不知道的那種驕傲,才是真的能支持很久的。

我還記得在某一天做到早上五點,從實驗室走出來,知道有個東西全世界只有我知道的喜悅!當學生曾感受這種發現真實的快樂,你不用規定他早上幾點來、晚上幾點走,他自己就有動機做。

當一個人想這東西應該是怎樣,想辦法做實驗證明出來時,那真的是一種快樂。

我想,這是任何其他行業都沒辦法比較的!學生是要培養成未來的科學家、獨當一面,應該讓他自己走。

即使在你看得到的地方,也要讓他自己走出來,而且,他自己想到的,比你告訴他來的有用。

其實,我當老師最興奮時,是學生告訴我那些我不知道的事,會覺得很喜悅,學生想到我沒想到的東西,表示他們有進步,比我還厲害,這很棒!延伸閱讀Neuralmechanismofspatio-chromaticopponencyintheDrosophilaamacrineneuronsVisualMotion:CellularImplementationofaHybridMotionDetectorVision:Spaceandcolourmeetintheflyopticlobes 國中生的科普素養閱讀平台:《科學生》,素養強化訓練今天就展開!相關標籤:大腦果蠅生物神經元神經科學科學家訊號熱門標籤:大麻量子力學CT值女科學家後遺症快篩時間文章難易度剛好太難所有討論 2登入與大家一起討論#1狐禪2022/04/11回覆按邏輯程序解決問題是科學,看出解決問題的苗頭是藝術,相信科學可以帶來問題的解答是宗教。

#2鄭國威Portnoy2022/04/13回覆這篇很讚研之有物│中央研究院3篇文章・ 2位粉絲+追蹤研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。

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