我們體內竟然住著剪接師！鄭淑珍的RNA 剪接研究 - 研之有物

如果DNA 是電影劇本，記載著生物體應該演出什麼樣的電影。

RNA 就像依劇本拍攝出來的影片片段，需再透過「剪接」才能組成劇情相符的電影，而細胞內 ... 中央研究院 搜尋 關閉 首頁 最新文章 主題分類 人文與社會科學 數理科學 生命科學 專欄總覽 創新研究 社會熱議 人物觀點 轉載授權 關於我們 選單 首頁 最新文章 主題分類 人文與社會科學 數理科學 生命科學 專欄總覽 創新研究 社會熱議 人物觀點 轉載授權 關於我們 訂閱電子報 搜尋 我們體內竟然住著剪接師！鄭淑珍的RNA剪接研究 什麼是RNA剪接 如果DNA是電影劇本，記載著生物體應該演出什麼樣的電影。

RNA就像依劇本拍攝出來的影片片段，需再透過「剪接」才能組成劇情相符的電影，而細胞內的「剪接師團隊」就由五個小核核醣核酸及多種蛋白因子、蛋白複合體分工合作。

中研院分子生物研究所的鄭淑珍院士，與團隊透過實驗發現生物體內的「RNA剪接師團隊」。

圖│研之有物 回想四十年前，鄭淑珍還是臺灣大學化學系的大四生，跟著羅銅壁院士做專題研究，以蛇毒蛋白為材料。

「這跟作化學實驗很不一樣，感覺跟生命比較有連結，有很多自然奧秘等待被開發！」鄭淑珍回想喜歡上生化實驗的日子。

四十年過去，鄭淑珍仍投身於基礎研究，只是對象不再是蛇毒蛋白，而是生物體內RNA剪接的奧秘。

住在你我體內的「RNA剪接師團隊」，讓他們先忙，文章後半段他們還會再次出現。

圖│研之有物 發生在你我體內的「剪接」電影剪接教父WalterMurch曾說：「最好的剪接，是像眨眼一樣自然」，而在自然界中，眨眼一瞬間、甚至比眨眼更快的瞬間，生物體內也有許多「RNA剪接」正在運行。

瞭解RNA剪接之前，我們先對生物的中心定律(CentralDogma)─「從DNA到蛋白質」這過程有個概念： DNA會先轉錄成RNA，再剪接加工為成熟mRNA，並送去細胞質轉譯製造蛋白質(圖中剪刀為RNA剪接的示意位置)。

圖│研之有物 人體中有各種蛋白質參與各種功能，例如代謝作用、調節肌肉收縮、免疫反應等等，而各種蛋白質的功能被「編碼」於最源頭的DNA基因片段。

最源頭的DNA基因片段，可細分為兩種區段：表現子(或稱外顯子,Exon)、介入子(或稱內含子,Intron)。

DNA基因片段，分為表現子(Exon)和介入子(Intron)。

圖│研之有物(資料來源│鄭淑珍) 「表現子」於RNA剪接時會被「留下」，而「介入子」會在RNA剪接時被「捨去」。

保留的表現子被組成一段mRNA遺傳訊息，並依此mRNA遺傳訊息製造出對應的蛋白質，蛋白質再於生物體內發揮應有的功能。

RNA剪接過程中，由核酸及蛋白因子組成的「剪接體」，會剪下不需要的介入子、組裝被保留的表現子。

圖│研之有物(資料來源│鄭淑珍) 人體中所有的表現子，也就是能夠製造蛋白質的基因編碼，其實只佔人體基因體總長度1.5%。

為什麼這麼少的基因，卻能組合出人體中那麼多種複雜的蛋白質？又或者，為什麼有些情況下，表現子的DNA序列明明無異常，卻產出奇怪的蛋白質，導致生理異常或遺傳性疾病？ 奧秘在於「RNA剪接」是否正確運作：剪掉不要的介入子，並保留、組裝需要的表現子。

「捨」與「留」的精準「電影剪接，主要是透過『減法』來達成的一門藝術，否決那些對最終成果無用的元素。

這個形式不只是由保留了什麼來決定，被刪除了什麼也同等重要。

」——《剪接師之路》作者JustinChang。

這個心法不單指電影剪接，生物體內的RNA剪接也是。

我們可試著將RNA剪接加工成mRNA的過程，想像成下圖。

由核酸及多種蛋白因子組成的剪接體(Spliceosome)，就像生物體內的電影剪接團隊。

圖│研之有物 RNA基因片段，是根據DNA電影腳本拍攝出來的影片片段，而剪接體(Spliceosome)就像生物體內的剪接師團隊，將需要的影片片段留下來組裝、說成有意義的故事情節，而不需要的鏡頭畫面，就如同被剪去的介入子。

若某一步驟剪錯，少了、或多了一段影片片段，電影情節就會讓人滿頭問號。

情節錯誤的電影，如同最終產出的錯誤蛋白質，讓體內生理機制也滿頭問號，導致生理異常或遺傳性疾病。

建構RNA剪接路徑要瞭解RNA剪接哪裡出錯，需先透徹瞭解剪接路徑。

鄭淑珍團隊以酵母菌為模式系統，透過實驗拆解RNA剪接加工成為mRNA的步驟，找出是哪些「剪接師──蛋白因子、蛋白複合體」參與其中。

酵母菌這種單細胞生物，有辦法幫助瞭解人體嗎？鄭淑珍說明，RNA剪接是真核生物體內一個基本的生化反應，在各種生物中機制大致相似。

雖然人體比酵母菌複雜很多，但人體的基因數量其實只有酵母菌的四倍。

高等生物體內，一段基因編碼做出不只一種蛋白質，就是利用「剪接」排列組合來達成。

多年來的努力，結合其他研究團隊提供的資訊，對剪接路徑的認知整合於下圖呈現。

簡單來說，RNA剪接過程可分為四個階段：組裝、活化、催化、拆解。

過程中，由五個小核核醣核酸及多種蛋白因子組成剪接師團隊，擔綱剪接任務。

RNA剪接路徑。

圖│研之有物(資料來源│鄭淑珍) 在RNA剪接過程中，有些蛋白因子負責將要被組裝的表現子拉近一點，有些蛋白複合體(例如NTC)負責活化結構、催化剪接反應。

有些蛋白複合體(例如NTR)負責拆解結構，讓蛋白因子可以重新參與一次剪接輪迴。

其中的NTC、NTR蛋白複合體，和Cwc22、Cwc24、Cwc25、Yju2等蛋白因子，一開始沒人知道它們的存在與功能，直到鄭淑珍團隊透過生化實驗，一一拆解RNA剪接步驟，才發現這些參與反應的「剪接師團隊」。

自然情況下，生物體內的剪接過程有可能會出錯，例如，當剪接蛋白因子都被套牢在RNA基因片段上，導致新的RNA沒有人手來剪接，就會對細胞產生不良影響。

可以想像成，當剪接師團隊全都卡在同一個電影專案、白費功夫，就拖累了後續新電影的剪接進度。

RNA剪接研究未完待續反覆的生化實驗操作，仔細偵測實驗產物的變化，並運用想像力推論變化的原因。

雖然耗時費力，鄭淑珍認為：「實驗程序必須很扎實，才能獲得確實的結果。

很多時候實驗會碰到瓶頸，無法破解。

但當想了很久終於想通了，是做研究最開心的時候！」不少遺傳性疾病跟RNA剪接有關，但要以此發展藥物，必須徹底了解RNA剪接途徑的機制，才能對症下藥。

很令人振奮的，2016年底美國食品藥品監督管理局(FDA)批准了一個治療脊髓性肌肉萎縮症(SMA)的藥，可以矯正調控病患運動神經元蛋白質的RNA剪接異常。

鄭淑珍提到，此外國團隊在這方面不放棄地研究了二十多年，並攜手生技公司、藥廠合作開發新藥。

國際上除了脊髓性肌肉萎縮症(SMA)藥物研發成功的激勵，RNA剪接研究也照進另一道曙光。

以前是透過生化實驗來「推論」RNA剪接途徑。

近年由於冷凍電子顯微鏡技術的大精進，解出了剪接複合體的複雜結構，可以看到剪接途徑不同階段的剪接體結構細微的部份，相當於直接「看見」RNA剪接過程，也應證過去的實驗推論。

這令研究人員們內心狂喜，因為剪接體的結構既複雜又不穩定，過去很難想像其結構能輕易解出來。

「很多這個領域的創始元老，現都已八十多歲，沒想到有生之年可以親眼看到這些結構，他們都很開心！」說著這段話的鄭淑珍，眼中也帶著期待。

雖然多瞭解了很多，但還有很多需要被瞭解，所以我們就在這個領域繼續做。

RNA剪接正發生在你我體內，此領域雖已累積不少研究發現，但還有很多需要被探究。

多瞭解它們一些，就給我們更多機會去對付因剪接缺失所造成的疾病。

2018-01-25 採訪撰文｜林婷嫻 美術設計｜張語辰 延伸閱讀 鄭淑珍的實驗室網頁 Chung,C.-S.,Tseng,C.-K.,Lai,Y.-H.,Wang,H.-F.,Newman,A.J.&Cheng,S.-C.(2019).Dynamicprotein–RNAinteractionsinmediatingsplicingcatalysis.NucleicAcidsResearch,47,899–910. Liang,W.-W.,&Cheng,S.-C.(2015).ANovelMechanismforPrp5FunctioninPrespliceosomeFormationandProofreadingtheBranchSiteSequence.Genes&Development,29(1),81–93. Tseng,C.-K.,&Cheng,S.-C.(2008).BothCatalyticStepsofNuclearPre-mRNASplicingAreReversible.Science,320(5884),1782–1784. Chan,S.-P.,Kao,D.-I.,Tsai,W.-Y.&Cheng,S.-C.(2003).ThePrp19p-associatedComplexinSpliceosomeActivation.Science,302,279–282. 分生所基因遺傳疾病 本著作由研之有物製作，以創用CC姓名標示–非商業性–禁止改作4.0國際授權條款釋出。

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