乾貨丨幾分鐘了解日本的免疫治療

對於一般疾病的臨床治療方法，首先考慮安全性，然後考慮療效、費用等。

在癌症治療中，由於患者求生的目的更明確，可能選擇的順序不同。

對癌症的治療，更多以最大限度提高患者生存期和生存質量為原則。

手術、化療和放療是眾所周知的癌症3大標準療法，免疫治療則被稱為癌症的「第四種療法」。

與傳統的標準療法相比，免疫療法的臨床運用時間雖然不長，但是她從「癌症發生的根本機制」著手，開創了新的治療方向並取得了眾多矚目的成果，現在越來越受到患者和醫學界的關注，特別是PD1的問世，為部分癌症患者帶來了新的希望，同時也改變了傳統治療的思路。

13年全球權威雜誌《科學Science》雜誌將癌症免疫療法評選為2013年度科學突破之最。

2014年最著名癌症雜誌《CANCER》將日本樹突細胞研究結果設為封面。

Part.1 人為什麼會得癌症？

從癌症的由來說起，人體中約有40~60兆個細胞，每分鐘約有1億個的新老細胞交替。

人體在複製新細胞時，部分複製會產生偏差，複製失敗的細胞即被認為是「癌細胞」(有的細胞是被病毒感染的)。

成人每人每天產生約3,000-5,000個新的「癌細胞」，與此同時，人體的免疫系統會清除掉它們，從而達到平衡，保持機體的正常狀態。

只有當體內癌細胞的力量超過免疫細胞的力量時，人體才會失去平衡，罹患癌症。

癌細胞和免疫系統的鬥爭大戲，科學上被稱為「免疫編輯」（Immuno-editing）。

整個過程通常橫跨十幾年，甚至幾十年。

第一步：免疫清除

免疫系統強勢，出來一個癌細胞，就幹掉一個。

第二步：免疫平衡

"社會動盪"，癌細胞不斷冒出，免疫系統很忙，不停地殺，但無法除根。

第三步：免疫逃逸

免疫系統失效，癌細胞逃脫監管，甚至策反免疫系統，助紂為虐。

這時才有我們看到的癌症。

其中第二步時間最長。

研究發現，癌細胞能和人體免疫系統形成長達數十年的「免疫平衡」。

雖然這以前只是假說，但是隨著醫療技術的不斷發展，現在越來越多事實證明了它的存在。

Part.2 什麼是免疫治療？

免疫治療就是利用人類的天賜免疫功能治療癌症的方法，提取患者自體的免疫細胞，經過體外培養使細胞更有活力並且大量繁殖，再回注至患者體內，讓強大的免疫細胞與癌細胞鬥爭。

Part.3 免疫治療的適應症

除了部分白血病和部分惡性淋巴瘤外，免疫治療基本適用於所有的癌症，包括晚期癌症和其他難以治療的癌症。

即使是手術、化療、放療難以治療的轉移復發癌，通過免疫治療，也有可能達到癌症病灶縮小，抑制癌症的發展，甚至使癌細胞完全消失的效果。

此外，免疫治療也可以用於術後復發、轉移的預防。

免疫細胞治療可以與手術，化療，放療同時組合使用，因使用的是自體免疫細胞，所以副作用更小，可期待的治療效果更好，還可以緩解化療帶來的副作用，從而最大限度提高癌症患者生存質量。

Part.4 國內免疫治療的現狀

國內的免疫治療起步晚，還處於臨床研究階段，2016年免疫治療一度被推到了風口浪尖，很多患者和家屬對免疫治療持懷疑和觀望的態度。

國家衛計委近日接受媒體採訪時表示：國內的免疫療法還不成熟，儘管可以使患者總體生存期顯著延長、生活質量明顯提高，但因還存在著細胞製備質量不齊、特異性不強、個體療效差異大等問題，還不具備進一步廣泛臨床應用的條件，但同時衛計委還強調免疫細胞的治療前景廣闊。

Part.5 關於樹突細胞

2011年諾貝爾生理學、醫學獎得主

樹突細胞發現者

—拉爾夫・斯坦曼博士

Dr.Ralph Marvin Steinman是國際著名的免疫學者、細胞生物學家，1973年他與Dr.Zanvil.A.Cohn一起發現了「樹突細胞」及其基本機制，並在2011年10月3日被授予了諾貝爾生理學、醫學獎。

註：用於免疫治療的樹突細胞來自於自體血液中的單核細胞，在免疫細胞群中承擔發現「癌細胞」並傳達信息的任務，傳達出的信息指令其他免疫細胞攻擊「癌細胞」。

其實拉爾夫・斯坦曼博士在2007年被診斷為胰腺癌，利用其研究的樹突細胞機制，拉爾夫博士對自己進行了免疫治療，他繼續生存了4年。

拉爾夫博士對自己的免疫治療採用的是體外培養樹突細胞後回注的方法。

同時期，日本的醫療機構也在採用類似的方法對患者進行免疫治療。

Part.6 日本的免疫細胞治療

日本的免疫細胞治療包括：αβT細胞、γδT細胞、攜帶長鏈抗原的DC疫苗（樹突細胞疫苗）、NKT細胞、NK細胞等多種治療方式。

其中樹突細胞是公認最有效的，也是對實體瘤治療效果最好的。

在實際治療中，根據每位患者的個體情況，使用一種或多種混合細胞的進行治療。

體外培養免疫細胞回注的基本原理是，通過起主要作用的樹突細胞識別和引導，再利用其他攻擊性免疫細胞剷除癌細胞。

目前接受回注方式免疫治療的多為中晚期癌症患者，免疫治療還可以和其他標準治療方法同時使用，如放療、化療和PD1。

目前為止公布的信息中，這種方法幾乎沒有副作用。

日本進行免疫治療的大多數醫療機構採用的方法：分別在體外培養樹突細胞疫苗（利用癌抗原增強對癌細胞的識別能力）和其他攻擊性免疫細胞，之後回注體內。

主要機制是體外培養樹突疫苗並活性化某攻擊性免疫細胞（使其更具有攻擊能力）。

2007年開始臨床治療，公布的臨床有效率約50%（有效包括腫瘤消失、縮小或無進展, 根據癌症的種類不同），一個療程的治療周期約為3至4個月共5-6次回注。

Part.7 PD1的上市

小野製藥和施貴寶一起開發了PD1免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint inhibitor），於2016年2月在日本上市，用於黑色素瘤和非小細胞肺癌的治療。

日本政府已經認可了PD1對這兩種癌症的有效性, 而且這兩種癌症的患者已經可以使用日本的醫保制度來接受治療。

PD1是存在於免疫T細胞的蛋白，用來識別正常細胞，從而避免攻擊正常細胞。

癌細胞為了躲避免疫細胞的攻擊，生成了PD-L1或PD-L2與免疫細胞的PD1結合，得以繼續生存和增殖。

PD1阻斷劑就是解除上述結合的新藥物，英文名:Nivolumab。

從PD1免疫檢查點抑制劑的免疫機制看，研發者認為PD1可以針對幾乎所有的癌症，但是藥物需要謹慎的臨床試驗證據。

註：本藥品有過間質性肺炎致死的案例和其他副作用，必須在接受過PD1培訓的醫師指導下用藥。

隨著PD1在歐美、日本上市，實際運用於臨床後取得治療成效，免疫治療被越來越多的人了解後接受。

但同時，免疫治療是個體化治療，需要具備極高水平的免疫學知識、臨床免疫治療經驗以及完善的管理流程，並有醫療機構所在國的授權等法律保證，才能保證患者的切身利益。

同時，我們也希望免疫治療的國際新探索，為醫學技術帶來劃時代的進步。

Part.8 PD1和免疫治療聯用

免疫療法有提高免疫細胞攻擊力的細胞療法和解除免疫抑制維持細胞活性的阻斷療法。

在日本，有一些免疫細胞治療機構已經採取上述兩種療法同時開展治療。

免疫細胞療法 ⇒ 是大量活化樹突細胞、NK細胞等，增加免疫細胞攻擊癌細胞能力的療法。

特點①：增加多價癌抗原識別異體細胞提高攻擊效率，平均有效率比化療高1倍以上。

特點②：幾乎沒有副作用。

免疫阻斷療法 ⇒ 是阻斷免疫抑制點，如PD1製劑，使正常免疫細胞活躍反擊癌細胞的療法。

國外最新的臨床統計發現其有效率為20-30%；其副作用沒有化療藥物強烈，但是會引起炎症。

免疫聯合療法 ⇒ 是同時使用免疫細胞療法和免疫阻斷療法。

聯合療法是一種嶄新的治療方法，完全有理由期待其治療效果，這可能將是今後癌症治療的主流方法。

但是聯合療法需要主治醫師具有豐富的腫瘤治療經驗和對免疫學的深厚的理解及運用經驗，首先確保患者的安全，臨床效果還有待數據證明。

注意：隨著人們對PD1的認識逐漸加深，相對於副作用，PD1的效果是非常有限的。

因此，日本醫生在使用免疫細胞和PD1的聯合療法是非常慎重的。

Part.9 免疫治療的治療實例

在日本某免疫治療機構接受治療的191名患者中(男性86名，女性105名)，1療程6次治療結束後，通過使用CT、MRI、PET-CT來檢測癌症病變，對治療前後進行跟蹤調查，治療有效率如下(2015年1月數據)：

判定標準

Ａ判定：腫瘤消失，腫瘤標誌物降低，沒有復發徵兆狀態。

Ｂ判定：腫瘤的大小以及轉移狀況沒有變化，腫瘤標誌物下降或者保持不變。

生活品質得到改善，與癌共存。

Ｃ判定：接受治療後腫瘤依然逐漸增大，腫瘤標誌物也漸漸上升，但惡化變得緩慢，有延長生命效果。

Ｄ判定：即使接受了治療，惡化狀態依然持續。

治療有效率：60％以上

⇒ Ａ判定：完全・部分緩解24％＋Ｂ判定：長期不變38％

※治療有效率：治療效果判定由國際基準的RECIST指南為依據。

191名患者的治療方案

▲單獨使用免疫治療的患者(106名) ：

Ａ判定+Ｂ判定(長期不變)的有57名(占54％)

▲與抗癌劑並用治療的患者(85名) ：

Ａ判定+Ｂ判定(長期不變)的有61名(占72％)

※病期與判定

對191名患者的病期（階段）詳細分析：其中約有84%共159名患者處於第三階段Ⅲb以後。

階段Ⅰ：腫瘤小，癌症沒有擴散到鄰近組織。

判斷為早期癌症。

階段Ⅱ：較小腫瘤，有擴散但僅限於周圍的淋巴結及鄰近組織。

階段Ⅲ：腫瘤比較大，擴散到鄰近臟器的進行性癌症。

階段Ⅳ：腫瘤已經轉移到遠離的其他臟器狀態(遠隔轉移)。

實際案例1.

病名：原發性肺癌，腎上腺轉移

患者：41歲 女性

療法：樹突細胞疫苗+化療

經過：2009年10月發病原發性肺癌，右腎上腺轉移，隨即開始CBDCA+TXT化療。

同時使用1個療程

的樹狀細胞疫苗，肺部原發灶縮小78%，腎上腺明顯縮小，腫瘤標誌物正常。

實際案例2.

病名：胰腺癌Ⅳ期，肝轉移

患者：66歲 男性

療法：樹突細胞疫苗

經過：2008年1月發現，接受1療程化療後，3月開始接受WT1、MUC-1、CA125多價樹突細胞疫苗

治療。

腫瘤標誌物DUPAN2從25,300U/ml降至1,640U/ml。

原發灶消失，轉移灶縮小。

溫馨提示：

目前免疫細胞治療不能夠代替標準治療(手術、化療和放療)。

患者需要結合自身的條件，如果有一定的經濟能力，可在接受過正規的標準治療後，配合免疫聯合療法輔助治療，激活免疫系統，延長生存期，預防癌症的復發。